Mekong Deltası uzun ve zengin bir tarihe sahiptir. Neolitik dönemden beri yerleşim olduğuna inanılıyor ve bölgeden elde edilen arkeolojik buluntular, erken avcı-toplayıcıların bölgede 4.000 ila 5.000 yıl öncesine kadar yaşadıklarını gösteriyor. Delta, yüzyıllar boyunca önemli bir tarım ve ticaret merkezi olmuştur. 16. yüzyılda bölge, Çinliler ve Portekizliler için önemli bir ticaret limanı haline geldi. Çinli yerleşimciler pirinç ekimini başlattı ve bölge meyve, sebze ve balık bolluğuyla tanındı. 17. ve 18. yüzyıllarda bölge pirinç, şeker kamışı ve diğer mahsullerin üretimi için önemli bir merkez haline geldi. Mekong Deltası, 20. yüzyılın savaşlarında da önemli bir oyuncuydu. Vietnam Savaşı sırasında ağır bir şekilde bombalandı ve nüfusun büyük bir kısmı kaçmak zorunda kaldı. Bölge, Vietnam-Amerikan Savaşı sırasında da büyük zarar gördü. Bugün Mekong Deltası, ülkenin tarım ve balıkçılık üretiminin çoğunu sağlayan önemli bir ekonomik merkezdir. Bölge ayrıca, bölgenin uzun ve çeşitli tarihini yansıtan birçok geleneksel festival ve kutlama ile zengin bir kültüre ev sahipliği yapmaktadır.