Ang Mekong Delta ay may mahaba at mayamang kasaysayan. Ito ay pinaniniwalaang pinaninirahan mula pa noong panahon ng Neolitiko, at ang mga natuklasan sa arkeolohiko mula sa lugar ay nagmumungkahi na ang mga naunang mangangaso-gatherer ay naninirahan sa lugar noon pang 4,000 hanggang 5,000 taon na ang nakalilipas. Ang delta ay naging isang mahalagang sentro ng agrikultura at kalakalan sa loob ng maraming siglo. Noong ika-16 na siglo, ang lugar ay naging pangunahing daungan ng kalakalan para sa mga Tsino at Portuges. Ipinakilala ng mga Chinese settler ang pagtatanim ng palay at naging kilala ang lugar sa saganang prutas, gulay at isda. Noong ika-17 at ika-18 siglo, ang lugar ay naging pangunahing sentro ng produksyon ng palay, tubo at iba pang pananim. Ang Mekong Delta ay isa ring pangunahing manlalaro sa mga digmaan noong ika-20 siglo. Sa panahon ng Vietnam War, ito ay mabigat na binomba at ang malaking bahagi ng populasyon ay napilitang tumakas. Ang lugar ay nagdusa din nang husto sa panahon ng Vietnam-American War. Ngayon, ang Mekong Delta ay isang mahalagang sentro ng ekonomiya, na nagbibigay ng malaking bahagi ng produksyon ng agrikultura at pangingisda ng bansa. Ang rehiyon ay tahanan din ng mayamang kultura, na may maraming tradisyonal na pagdiriwang at pagdiriwang na sumasalamin sa mahaba at iba't ibang kasaysayan ng rehiyon.